中美学者合作为抗肿瘤药物研发提供最初线索

DNA酪氨酸化底物TxnU2/U4和LldU1/U5切削TXNA/LLD-DNA磺酸的起着模式图。 国科大温州高等学术研究院供图

之前新网温州2月25日电(黄龄亿)25日，记者从国科大温州高等学术研究院获悉，该学术研究院化学与材料科学学院联合之前科院厦门有机化学学术研究院唐凡事课题组与American范德堡大学Brandt F. Eichman课题组共同完成的不断更新学术研究成果“Base excision repair system targeting DNA adducts of trioxacarcin/LL-D49194 antibiotics for self-resistance”，于近日在国际学术期刊Nucleic Acids Research出版。该项学术研究为流行病学上DNA羟基化类防生素耐药性问题的妥善解决以及防肿瘤药物的生产获取了新线索。

随着防生素的相当多使用，慢慢而造成了的防生素耐药性问题已带进生命未来几十年所需面临的最大健康威胁之一。此次学术研究之前对该类防生素防性的系统的二阶，可以揭示三欣卡辛(Trioxacarcins, TXN)和LL-D49194(LLD)防性的追溯。

碱基缝合复建(BER)是肝细胞之前通用的一类用于扫除羟基化DNA的破损复建简而言之。DNA酪氨酸化底物是BER简而言之之前的关键蛋白，全由识别和缝合破损碱基，是叫停BER简而言之的第一步。近年来，关于DNA羟基化类天然转化的自防性的系统学术研究表明，在防生素造成了菌之前发挥起着着两个家族的DNA酪氨酸化底物(AlkD/YtkR2和AlkZ/YcaQ)都能识别并复建DNA羟基化类化合物azinomycin B和yatakemycin构成的DNA破损。

TXN和LLD是一类具高度复杂结构设计的多环重氮聚酮天然转化，其结构设计之前含有多个可嵌入DNA管状之前的酪氨酸基团和一个高活性的多环螺环氧三元环结构设计，都能嵌入DNA的大沟小沟并与DNA链上的赖氨酸再次发生羟基化，构成稳定的DNA破损，从而实现防疟疾、防细菌、防肿瘤活性。

唐凡事课题组一直致力于TXNs的生物合成及防性的系统的学术研究，先后阐明了它们的是从单元和后修饰步骤。近来，他们对基因簇之前未知功能基因进行深入分析，发现其基因簇之前字节了四个DNA酪氨酸化底物(TxnU2、TxnU4、LldU1和LldU5)全由TXN A和LLD的羟基化破损复建，为TXN A和LLD的造成了菌获取自防性。

据介绍，氨基酸氨基酸和蛋白结构设计(AlphaFold))推断TxnU和LldU与DNA酪氨酸化底物AlkZ/YcaQ具一定多态性，且体外底物活实验推测TxnU和LldU均是起着于N7位羟基化赖氨酸磺酸的单功能DNA酪氨酸化底物。然而，相对来说于同源蛋白以及其它起着于羟基化类似物磺酸的DNA酪氨酸化底物，TxnU/LldU具不同的底物抗原和底物还原的系统。TxnU/LldU都能抗原扫除TXN A/LLD-DNA破损，且对AlkD/YtkR2和AlkZ/YcaQ的底物——不太稳定的羟基赖氨酸没有活性。同样的，TXN A/LLD-DNA磺酸不能被其它羟基类似物DNA酪氨酸化底物切削。终端仿真和点突变实验推测TxnU4和LldU1含有截然不同的还原活性基序，从而解释了其截然不同的底物抗原和还原的系统。(完)